梦求"长生不老"之路 DNA修复细胞凋亡成主环节
更新时间:2013-07-28  来源:网络

日前,一则“抗衰老药5年内上市可使人活到150岁”的新闻流传开来。有的报道还扯上了葡萄和红酒,不免令人怀疑是酒商炒作。
  真有抗衰老药吗?近年来,抗衰老的研究可谓一波三折,充满了激动、怀疑、反击、争辩和巨额投资。这一切要从很久以前一批饥饿的老鼠说起。
  “辟谷成仙”是一厢情愿的幻想,但吃少一点确实有利于健康。上世纪30年代科学家就发现,如果实验鼠摄入的热量明显低于正常水平,但饮食结构均衡、营养全面,就能明显减缓衰老速度,延长寿命,并抵抗多种与衰老有关的疾病。
  美国华盛顿大学医学院的老年学家路易吉·丰塔纳说,限制热量是已知最有效的阻止衰老的方法。但节食体验并不愉快,研究也不鼓励人们饿肚子,专家认为可寻找药物来模拟节食的有益效果,以对抗衰老。
  研究人员一般相信,“少吃有益健康”有三个可能的生物化学途径,其中最受关注的是一类称为“去乙酰化酶”的蛋白质,它们调控许多重要的生理过程,包括DNA修复、细胞凋亡、炎症反应、胰岛素分泌等等。
  2000年,美国一项研究发现,拥有更多Sir2基因副本的酵母菌明显活得更久。这个基因在哺乳动物体内的对应版本称为SIRT1,它控制生产的蛋白质是去乙酰化酶中的一种。
  随后生化专家霍维茨发现一种叫白黎芦醇的物质似乎能激活SIRT1。白黎芦醇存在于许多植物中,是植物为抵抗细菌或真菌感染而产生的一种抗毒素。此前有研究发现,葡萄及其酿造的红酒中富含白黎芦醇,它可能有多种抗病作用。
  霍维茨与哈佛医学院的生化学家辛克莱尔分享了这一发现。后者意识到,基于白黎芦醇的抗衰老药可能是一个重大商机。2003年,两人联合在《自然》杂志上发表论文称,白黎芦醇能激活酵母长寿基因Sir2,模拟热量限制的作用,使酵母寿命延长70%。此后他们用线虫和果蝇等进行试验,也取得类似结果。
  但是,对有关研究成果的根本性质疑已经出现。为了衡量SIRT1的活性,研究人员给带有乙酰基团的蛋白质碎片挂上荧光分子“标签”,SIRT1与蛋白质发生作用,把乙酰基团去掉,导致标签发出荧光,更多的荧光意味着更强的活性。
  照理,荧光标签应该只“照明”而不参与反应。但美国华盛顿大学的凯伯莱恩2007年报告说,他用白黎芦醇激活SIRT1的体外试验发现,只有蛋白质碎片带有荧光标签时,才会出现激活作用。此后,其他制药企业的研究人员相继报告了类似现象,不仅涉及白黎芦醇还包括此前发现的几种化合物。
  2013年3月,辛克莱尔及其合作者终于在《科学》杂志上做出反击。他们说,白黎芦醇及其他一些化合物确实能增强SIRT1的活性,不过需要蛋白质分子特定位置上有特定的氨基酸。在试管和生物体内,接受测试的118种物质都需要氨基酸“桥梁”才能起作用。此前试验所用的荧光标签恰好可以充当类似的桥梁,才造成了“有荧光才有反应”。
  人们或许可以松一口气:通过增强STR1的活性来对抗老年疾病,仍然是一个可行的方向,癌症、阿尔茨海默氏症、Ⅱ型糖尿病……这些与衰老相关的疾病也许可以用同一个思路治疗,药物开发史上还没有这样的先例。
  辛克莱尔等人合成了近1万种新型小分子化合物,其中数千种表现出拥有激活SIRT1的能力,并有潜力用于开发药物。最有希望的3种已经开始试验,其中一种有助于治疗糖尿病,已进入临床试验阶段,有可能成为第一种上市的SIRT1药物。

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